口香糖已有幾十年的歷史，但很少作為藥物遞送系統使用?？谙闾亲鳛樗幬镞f送系統應用引起了制劑研發者的興趣。載藥口香糖（Medicated chewing gums，MCG）可以裝載各種不同的API，這些API可以用于口腔的局部作用或通過口腔黏膜/胃腸道吸收后全身起效。歐洲藥典將MCG定義為“以口香糖為主要成分的固體單劑量制劑，主要是咀嚼而不是吞咽”。美國藥典和日本藥典強調了MCG作為藥物遞送系統的應用。與其他口服固體制劑相比，MCG中API的釋放主要是由患者的咀嚼觸發的，并且有機會通過將MCG從口腔中取出來終止釋放。咀嚼過程主要是為藥物釋放提供新的釋放表面。與經典的口服固體制劑不同，咀嚼是藥物從口香糖中持續釋放的先決條件。
此外，生產工藝（熔融/擠出、直壓）不同于其他固體制劑的生產工藝。通過直壓生產的口香糖片劑，其成膠行為受載藥量的影響。此外需要明確區分口香糖、咀嚼片和咀嚼凝膠。與口香糖不同，咀嚼片是在咀嚼或壓碎后吞服，這也適用于咀嚼凝膠和咀嚼軟膠囊。
MCG可用于裝載局部或全身起效的API。API從整個口腔黏膜的吸收，不僅直接進入體循環，同時避免了首過效應。藥物一旦從MCG中釋放出來，唾液就充當口腔中的生物相關的溶出介質。唾液主要由水（99.5%）、相對較小百分比的蛋白質（作為表面活性劑或消化酶）以及鈉離子、氯化物和碳酸氫鹽組成。唾液組成和pH值以及分泌量是個體和個體間高變異的基礎，并且取決于多個因素，例如患者的健康狀況、年齡和性別，以及口香糖的適口性等。
重點關注口腔的生理條件和體內咀嚼行為，應設計MCG的體外性質檢測，以研究在可重復條件下口香糖中API的釋放。在歐洲藥典中收載了兩種用于MCG體外釋放測試的藥典設備，可用于質量控制或產品開發。USP中未收載口香糖一般性章節，但收載了關于Nicotine polacrilex口香糖專論。MCG的產品性質檢測在USP的黏膜藥物性質檢測的通則中有簡要提及，而對于其他信息（所用設備）并未提及，可以參考歐洲藥典的相應章節。此外日本藥典沒有涉及MCG放行檢測的其他信息。
本文提供了關于MCG最先進的檢測的信息，重點是影響體外和體內釋放動力學的因素，以及其相關性。
MCG的監管要求
MCG的性質檢測即“含藥口香糖的溶出測試”，雖然并沒有發生藥品的溶解。由于遞送系統保持不變并釋放了藥物，本文將使用“釋放測試”來描述MCG的性質檢測。
MCG質量檢測通常與口服固體制劑的監管要求有關
由于MCG需要在體溫下的水環境中被機械力激活來釋放藥物，因此檢測設備需要模擬咀嚼過程。在ICH協調范圍內，歐洲藥典介紹了兩種不同裝置（閉環系統）（圖1）。裝置A，歐洲藥典描述：有一個不透明的金屬室、兩個模擬咀嚼的水平振動活塞，用于模擬咀嚼和一個垂直活塞，用于釋放期間將口香糖制劑固定在原位。如歐洲藥典所述，裝置B由一個雙壁玻璃室組成，包含一個垂直振動活塞和一個帶有可拆卸咀嚼口的固定旋轉活塞。每次運行后，裝置B的鉗口都需要變化，并對其厚度和表面粗糙度進行鑒定，以確保結果的重現性。歐洲藥典建議這兩種裝置在37℃±0.5℃下介質體積為20ml（pH6.0磷酸鹽緩沖液）。此外，根據裝置B的生產商信息，可以將體積增加的70ml，但不確定裝置A是否可以增加介質體積。與裝置A不同，裝置B以緊湊的模塊化設計在市場上銷售。MCG的釋放取6份樣品，咀嚼頻率為60次/min。建議進行多點釋放測試或確定口香糖中剩余的API含量，以獲得藥物釋放曲線，以API的釋放百分比表示。
MCG的體外性質測定
影響藥物釋放的生理因素
咀嚼過程是復雜的生理機制，包括體內MCG釋放API的主要部分，因此必須模擬預測體外測定。在咀嚼之前，給予的口香糖是固體，并且在加入到介質中時幾乎沒有任何釋放。在通過咀嚼形成口香糖團塊后，MCG被激活并在咀嚼作用下釋放藥物。機械力、溫度、潤濕性和水滲透率是影響制劑從固態轉變為半固態的因素。通過牙齒揉捏口香糖，由于活化口香糖的可塑性和每次咀嚼期間施加的機械力，產生了新的藥物釋放表面。咀嚼頻率是決定最大釋放所需時間的關鍵參數，而API的總釋放量取決于咀嚼次數。
唾液作為體內溶出介質，根據流速（唾液生成量）和組成分為刺激唾液和非刺激唾液。研究表明，未非刺激唾液pH范圍為6.1~7.7。與非刺激唾液相比，刺激唾液的磷酸鹽、蛋白質，特別是碳酸氫鹽緩沖體系的濃度增加，這些緩沖體系引起更高的pH值。如Gitting等人檢測了非刺激唾液和刺激唾液，發現非刺激唾液的pH值為6.5~7.3，刺激唾液的pH值為7.0~7.7，因此溶出介質也應進行分類，以反映口腔中的生理情況。體內唾液的緩沖能力也表現出較高的個體間差異，并且與pH值相似，刺激唾液的緩沖能力更高。發現人類非刺激唾液和刺激唾液流速在0.05-3.45ml/min范圍內。高變異唾液流是由于唾液刺激受機械力、味覺、視覺和嗅覺的影響。所以口感和味道是患者依從性的重要參數，因此口感和味道也是釋放的重要參數，因為口感和味道會影響唾液流速，這取決于所加入的矯味劑或甜味劑。咀嚼頻率也是個體差異較大的參數，然而用不同的咀嚼頻率的MCG顯示唾液流速并沒有變化。
影響藥物釋放的體外測試裝置參數
體外檢測設備的參數-咀嚼頻率、鉗口扭轉角度和鉗口距離-通?？梢栽?7℃±0.5℃條件下進行參數調整。Gajendran等人給出了釋放裝置參數的一般建議。原則上，當咀嚼頻率從40次/min增加到60次/min時，藥物釋放更快。藥物釋放量是咀嚼次數的函數。對于下頜距離，隨著兩個裝置的距離按照以下順序減小，藥物釋放量更高。裝置A：0.7<0.5<0.3mm；裝置B：1.8<1.6<1.4mm（圖2）。裝置B由于上活塞的旋轉速度有限，不能使用高咀嚼頻率和高扭轉角。
對于MCG體外釋放方法的開發和驗證，USP通則<1092>中描述的用于固體口服劑型的相同程序可以應用于緩釋制劑。Marques等人提供了有關模擬唾液作為生物相關介質的組成和特性的更多信息。
這兩種藥典裝置已納入一項合作研究，在六個不同的實驗室檢測三種不同的尼古丁口香糖釋放藥物的準確度。發現沒有普遍偏好一種設備，并且這些裝置沒有為特定的產品提供類似的結果。Gajendran等人比較了兩種裝置并得出結論：對于選定的藥品，使用裝置A時，在不同測試條件先不會產生有區分力的釋放曲線；對于裝置B，在所有情況下，不同的設定參數都可以反映在釋放曲線上。
處方和生產對藥物釋放的影響
口香糖膠基作為MCG的主要成分，是一種疏水性聚合物的復雜混合物，主要負責活化狀態下口香糖的獨特性能。生產工藝不同，API從MCG中的釋放動力學可能會發生變化。此外，發現輔料對MCG產生影響，尤其是芳香族化合物，因為芳香族化合物在患者依從性方面也發揮著作用。此外，由于在水性介質中的溶解度和疏水性化合物與口香糖基質相互作用，親水性化合物從口香糖中釋放的API增加，而疏水性藥物則減少。對于口崩片、混懸劑和凝膠，已經定義了遞送系統內顆粒的粒徑以確保令人愉悅的口感。對于口香糖載藥系統，文獻僅報道了糖果產品中蔗糖顆粒的數據，優選粒徑小于74μm的粒徑。因此，對于每種口香糖處方，必須單獨確定所容許的顆粒粒徑。
IVIVC（體內外相關性）
USP將體外-體內相關性（IVIVC）定義為“在生物學特性或源自劑型產生的血藥濃度的參數與同一劑型的物理化學特性或特征之間建立的合理的關系”。FDA將IVIVC定義為“描述緩釋劑型的體外特性（通常是藥物溶出或釋放的速率或程度）與相關的體內反應之間關系的預測數學模型，例如血藥濃度和藥物吸收量”。在監管環境中，根據數據縮減的程度定義了三個級別的相關性。A級是優越的，使用完整的體外和體內分析數據。無需使用口服給藥后血藥濃度曲線的釋放曲線的一般去卷積方法即可建立MCG的API釋放的A級相關性（圖3）。與崩解型口服制劑相比，口服制劑用藥后不再可接觸并在人體內分解，MCG可以在規定的時間間隔后從口腔中取出。之后，可以確定MCG中剩余的API含量，從而可以計算出API的釋放量。有了這些體內信息，可以開發可預測的體外測試，即使釋放的藥量沒有提供任何關于人體吸收的信息。使用這種方法，發現與反卷積方法相比，口香糖中尼古丁釋放的IVIVC更具有預測性和準確性。然而，咀嚼頻率是藥物釋放的關鍵參數，需在研究設計中設定咀嚼頻率，并應進行監測。
結論與展望
歐洲藥典描述了兩種用于MCG性質測定的藥典裝置，但USP并未收載此類方法。研究表明，實驗室之間測定結果存在很大差異，并且迫切需要進行性質測定驗證測試，因為這需要小心處理設備以獲得有效數據。這可以解釋為什么USP不收載此類方法。在不同實驗室使用統一的機械鑒定程序和釋放測試設備進行比較研究，之后應使用參考標準進行性能驗證測試。此外，應仔細分析設備、操作人和處方對釋放數據變異性的影響，以排除對釋放影響的過度區分或不充分區分的可能性。
